Den vetenskapliga tidskriften Nature communication har främjat studien av professor Andrea Cossarizza och tillkännager de nya möjliga terapeutiska gränserna för behandling av Covid-19-patienter. Forskningen, helt genomförd i Italien vid universitetet i Modena och Reggio Emilia, förklarar för första gången med en mängd information involvering av de molekyler som är ansvariga för cytokinstormen vilket äventyrar immunsystemets funktion och bestämmer den funktionella utmattningen av lymfocyter i de allvarligaste formerna av sjukdomen.
Antikroppscocktailen
Mot SARS-CoV-2 föreställer sig den italienska forskaren en kraftfull cocktail av monoklonala antikroppar, som kan dämpa den samtidiga attacken av överflödet av cytokiner som orsakar hyperinflammation och stör vår organisms skyddsmekanismer. Precis som viruset attackerar våldsamt, så börjar vetenskapen att försvara sig. Inte mot fienden som är ansvarig för infektionen (för vilken vaccinet väntas tålmodigt) utan mot dess multipla och skadliga effekter som avväpnar vårt mest konsoliderade försvar.
Bland de molekyler som aktiverar och upprätthåller immun hyperinflammation finns inte bara interleukin-6 (IL-6), mot vilken det biologiska läkemedlet Tocilizumab används redan framgångsrikt (vars anmärkningsvärda effekter på dödsminskning nyligen publicerades i The Lancet Rheumatology av gruppen Prof. Cristina Mussini och Prof. Giovanni Guaraldi), de inflammatoriska molekylerna IL-1 och tumörnekrosfaktor-TNF. Professor Cossarizzas grupp var den första som identifierade nya mål för att avväpna viruset, till exempel de proinflammatoriska cytokinerna IL-17, IL-8 och GITR (protein inducerat av glukokortikoider och relaterat till TNF-receptorfamiljen). Studien, vars preliminära version publicerades den 20 april på online-plattformen för Nature-gruppen och laddades ner under de första 48 timmarna av över 4000 forskare, uppmuntrade kliniska prövningar, som för närvarande pågår med läkemedelsanvändning som kan hämma effekten av IL-17, såsom secukimumab och brodalumab, som redan används för andra sjukdomar (psoriasis och psoriasisartrit). Anti-IL-8-läkemedel som Hu-Max-IL8 testas nu.
Jakt på viruset och dess medbrottslingar
Den skyldige lämnar alltid en inkriminerande detalj. Tack vare flödescytometri (det är en laboratorieteknik som använder en laserljusstråle för detektion, räkning, karakterisering och separation av suspenderade celler), Professor Cossarizza har identifierat alla "fingeravtryck" av viruset på de cellpopulationer som är involverade i infektionsprocessen. Denna analys avslöjar komplexiteten i de åtgärder och kedjereaktioner på immunsystemet som våldsamt påverkar patienten och äventyrar hans återhämtning. Studien som publicerades i Nature-meddelanden indikerar rollen som lymfocyter och molekyler hittills har försummats men av stor betydelse för den framtida formuleringen av läkemedel. "Inom plasma hittar vi ett stort antal cytokiner med proinflammatorisk handling som släpps galet utan samordning "- kommenterar han -" immunsvaret, klumpigt och kaotiskt blir särskilt farligt för vår kropp ".
Zooma på molekylerna
Precis motsatsen till fotografering händer med vetenskapen. Om du zoomar in för mycket blir bilden suddig och du skiljer inte längre detaljerna, om du gör det med data och analys av en mycket liten droppe blod ser du mer och mer och bättre. För ett osynligt virus finns det en "pixel" som sticker ut. Dessa är de olika cellpopulationer där vår organism som attackeras av Sars-CoV-2 tappar kontrollen. Cossarizza identifierar molekyler och lymfocyter som man kan fokusera på för framtida terapier.
Det noterar särskilt den viktiga aktiviteten i Th17-lymfocyter, som har funktionen att rekrytera och aktivera neutrofiler (celler som kan migrera till lungan och är starkt involverade i infektionspatogenesen). Dessa lymfocyter utsöndrar IL-17 (interleukin 17) vilket i sin tur inducerar produktion av andra cytokiner och kemokiner i inflammatoriskt fokus. Ytterligare forskning fokuseras på detta interleukin för formuleringen av en anti Covid-19-terapi.
Immunsystemet är under attack
Dessutom en massiv aktivering av immunförsvar, utmattning av försvar (som förlorar effektivitet) och åldrande (misslyckas med att replikera). De utförda analyserna visar en minskning av CD4 + och CD8 + celler men signifikanta skillnader och viktiga immunförändringar också mellan naiva celler (de som passerar genom de sekundära lymfoida organen - mjälte och lymfkörtlar - väntar på att svara på ett antigen), effektorceller (dvs som har förvärvat förmågan att producera molekyler för att eliminera antigen, inklusive CD4 + och CD8 + T-lymfocyter), minne (de tysta som återaktiveras, tack vare cytokinernas verkan, bara när de känner igen ett antigen som redan påträffats) och lymfocyter Regulatoriska T-celler: Speciellt reglerande T-celler (Tregs) är ansvariga för en mängd olika immunreaktioner. De kan undertrycka autoimmuna fenomen, dämpa allergiska reaktioner eller blockera avstötningen av en transplantation, men de har också förmågan att hämma ett skyddande immunsvar mot patogener eller tumörer. Denna egenskap kan tydligt gynna utvecklingen av en sjukdom eller infektion: "Flera typer av Treg-celler ökas i perifert blod hos Covid-19-patienter och deras plasma innehåller stora mängder IL-10, ett antiinflammatoriskt cytokin producerat av dessa. celler "- säger han -" vilket gynnar virusets expansion ".
Proteinernas roll
Många celler uttrycker också CD57-proteinet (CD står för kluster av differentiering), anses vara markören för replikativ åldrande: "det är associerat med mänskligt åldrande och kroniska infektioner" - säger han - "dess närvaro upptäcker immunsystemets funktionella brist, till exempel hos patienter med autoimmuna sjukdomar, infektionssjukdomar, tumörer och indikerar en hög känslighet för celldöd ". Aktivering av celler med denna typ av utmattning involverar inte bara bristen på klonal expansion (replikering), det vill säga en cell dör utan att kunna reproducera effektiva ersättare utan också produktionen av molekyler som kan orsaka inflammation. Hos äldre patienter (även hos personer med övervikt) det finns också en kronisk inflammationsprocess som inte är förknippad med infektioner som tar namnet inflammatoriskt (en term som Cossarizza själv skapade för 25 år sedan) och accentueras när patienterna åldras: "Ofta är åldrande kopplat till en ökning av det inflammatoriska svaret som kan bli skadligt" - säger han - «de ämnen som kan bättre kontrollera detta fenomen och producera fler antiinflammatoriska molekyler har verkligen en bättre chans att undvika cytokinstormen och övervinna koronaviruset. Många hundraåringar har redan visat detta för oss ».
Patienter också manifesterar ett högt uttryck av PD1 (programmerad död), ett protein på ytan av celler som reglerar immunsystemets svar vid induktion och upprätthållande av perifer tolerans (förmågan att inte reagera på antigener som produceras av vår kropp) och handlar om programmerad celldöd eller apoptos. När en cell skadas bortom dess förmåga att reparera eller infekteras med ett virus elimineras den. Infekterade celler kan undkomma detta öde tack vare produktionen av ett annat protein, PD-L1. Länken mellan PD-L1 och PD-1 på naturliga mördare-T-lymfocyter (viktigt för igenkänning och förstörelse av tumör eller infekterade celler) är särskilt skadlig: "Det förhindrar aktivering av dessa lymfocyter, därför förstörelse av den sjuka cellen" - säger han - "och spridningen, därav multiplicering av immunceller tillägnad förstörelsen av patogenen".
Interleukin 8
IL-8 (interleukin 8) deltar också i inflammationen i vår kropp under Sars-CoV-2-infektion: "Det kan vara särskilt viktigt att kunna rekrytera neutrofiler från blodet till infekterade eller skadade vävnader" - säger han - " dess produktion kan induceras av ett brett spektrum av stimuli såsom TNF-a (tumörnekrosfaktor), bakterier, virus och kan syntetiseras av olika typer av celler, inklusive monocyter, makrofager, endotelceller och epitel ".
Endotelet är det inre slemhinnan i blodkärlen, hjärt- och lymfkärlen. Den utför många funktioner, inklusive reglering av koagulation och blodplättaggregering. När viruset kommer in i alveolen är de alveolära epitelcellerna de första som det stöter på och smittar. IL-8 producerad av inflammerade vävnader lockar och aktiverar neutrofiler och makrofager, slutligen transporteras det till endotelcellerna: "Det skadar dem, inducerar trombocytaktivering och intravaskulär trombos" - betonar han - "många patienter faktiskt med redan existerande skador till blodkärlen, orsakade till exempel av diabetes och högt blodtryck, riskerar att utveckla sjukdomen i en akut form ».
Mördarproteinerna
Bland de mördande proteinerna, galektinerna -3 och -9, som spelar rollen som alarminer e de förstärker inflammatoriska svar under sepsis eller en infektion: "Detta betyder att tillståndet av hyperinflammation, observerat hos patienter med Covid-19" - bekräftar han - "drivs av en uppsjö av molekyler, inklusive de som tillhör galektinfamiljen, som verkar mot varandra och som förmodligen kan bli narkotikamål ». Larm är varningsskyltar som kommer från "lidande" celler eller passivt från döda celler och kan förbättra immunsystemets svar. När larmen eller DAMP (Damage Associated Molecular Patterns) släpps aktiveras receptorerna för igenkänning av patogener på medfödda immunitetsceller, till exempel epitelceller (som är den första barriären mellan organismen och miljön / viruset): " länk mellan receptorer och larm aktiverar massivt de antimikrobiella och proinflammatoriska funktionerna i cellen, t.ex. tumörnekrosfaktor (TNF), interleukin 6, 8 och typ I-interferon (IFN) "- förklarar han -" de proinflammatoriska cytokinerna i sin tur aktiverar och lockar celler i det medfödda och adaptiva immunsystemet. Du förlorar måttet på ett effektivt immunsvar ».
De utmärkta resultat som uppnåtts av den italienska studien kommer att vara grundläggande för forskare från hela världen, som har arbetat i flera månader, för att vinna segern mot viruset.
Vetenskapen ger inte upp och fortsätter sin sammanhängande strid: «Vi kommer inte att sluta» - avslutar han - «tills vi har gjort bort honom. Det är en utmaning och ett löfte att hålla ».
Forskargruppen
Under utredning, helt genomförd av Modenese team ledd av Professor Andrea Cossarizza, assisterad av forskarna Sara De Biasi och Lara Gibellini från UNIMOREdeltog många läkare och forskare från universitetet och poliklinikföretaget, inklusive Cristina Mussini, Giovanni Guaraldi, Marianna Meschiari, Massimo Girardis, Enrico Clini, Fabio Facchinetti, Mario Sarti, Tommaso Trenti, Antonello Pietrangelo, Lucio Brugioni.
"Jag måste tacka - säger Cossarizza - mina medarbetare som sedan pandemins början har tillbringat hela månader i laboratoriet utan att sluta, inklusive påsk, för att de har hjälpt mig att klargöra den immunologiska grunden för denna förödande sjukdom. Utan forskarna Sara De Biasi och Lara Gibellini, med Rebecca Borella, Lucia Fidanza, Licia Gozzi, Anna Iannone, Domenico Lo Tartaro, Marco Mattioli, Annamaria Paolini, och utan hjälp av otaliga och passionerade kliniska kollegor kunde vi inte ha uppnått detta mållinjen. Inte så mycket publicering av våra ansträngningar inom naturkommunikation, utan fördjupningen av immunpatogenesen av COVID-19 för att spåra nya och alltmer effektiva terapeutiska vägar ".
