Italien på podiet för vetenskap. Den prestigefyllda amerikanska vetenskapliga tidskriften har valt professorn Andrea Cossarizza att leda webinar tillägnad patogenesen av Covid-19. 7500 tillgång till utbildningskursen, den bästa anslutningsprestanda som redaktören upprättat, under vilken den friulianska födda forskaren presenterade opublicerade resultat av analyserna utförda av hans laboratorium vid universitetet i Modena och Reggio Emilia på coronaviruspositiva patienter.
Möjlig nya farmakologiska strategier i sikte? Det verkar så.
Vad händer under Sars-CoV-2-virusinfektionen
Gardinen öppnas och ett virus kommer: den perfekt samordnade "dansen" i våra celler börjar. Hur lyckas Sars-CoV-2 lossa den här perfekta synkronin? Tyvärr kan även den mest etablerade dansgruppen begå falska "steg" och påverka prestanda. Professor Cossarizza försöker förklara vad som händer före och under blackout på scenen, använder sig av flödescytometri och av avancerade tekniska verktyg som gör det möjligt för forskare att se utställningen i slow motion. Om varje cell under normala förhållanden utför sitt uppdrag, rekryterar olika hjälpmedel och med specifika verktyg som tillhandahålls, under infektionen orsakad av Sars-CoV-2-viruset snubblar den, får koreografin fel och plötsligt. Han tappar sitt minne och glömmer att han lyckas.
Celler "tappar minne"
där minne eller förmågan att svara på smittsamma ämnen tidigare påträffade, är en av de viktigaste egenskaperna hos adaptiv immunitet. Ju snabbare vi kommer ihåg hur vi kan lösa problemet, desto snabbare återhämtar vi vår hälsa. Minne hjälper "våra dansare" bara när de redan vet vilken del de ska spela, när koreografin istället är helt ny måste de applicera sig längre. Detta händer för Sars-CoV-2. En främling som tvingar alla till ansträngande träningstimmar med dåliga resultat. Ingen förstår verkligen vad man ska göra på scenen.
Strategierna för immunitet
Strategierna genom vilka specifik immunitet fungerar är humoristisk immunitet (genom antikroppar som cirkulerar i blodet) och cellförmedlad immunitet. I det här fallet är de redo att "utföra" för att eliminera mikroorganismerna, CD4 + -lymfocyterna, där T-hjälpar 1, 2, (och andra) populationer finns, som utsöndrar cytokiner (molekyler) och återkallar andra leukocyter för att "sluka "patogenen, medan CD8 + (cytotoxisk) fördömer de infekterade cellerna till döds och hittar infektionsbehållaren.
Rollen av Th17-lymfocyter
Enligt Cossarizzas tillkännagivande på Science-webinaret debuterar en annan grupp "dansande" celler på scenen för Covid-19: "De är T-hjälpar 17-talet och produceras av CD4 + -familjen" - säger han - «Th17-lymfocyter har den grundläggande funktionen att rekrytera och aktivera neutrofilerceller som kan migrera till lungan och är starkt involverade i infektionspatogenes ".
Dessa lymfocyter utsöndrar IL-17 (interleukin 17, ett protein som också produceras av CD8 +) vilket i sin tur inducerar produktion av andra cytokiner och kemokiner i inflammatoriskt fokus: "För närvarande finns det en terapeutisk strategi som blockerar IL-6 (ett annat protein, feberförmedlare och akuta fasresponser) "- understryker han -" men denna upptäckt kan peka vägen mot nya farmakologiska tillvägagångssätt baserade på hämningen av IL-17 ".
Eftersom svaret på inflammation inte räcker
Hela corps de ballet startar showen. Några minuter senare börjar idrottarna gradvis dra sig bakom kulisserna och tömma scenen. Utmärkt start, dålig finish.
Mer eller mindre detta händer med cellerna som lämnar i stort antal för att uttrycka sin talang på scenen men de tröttnar tidigt och avslutar showen klumpigt. Utan det traditionella encore: "Denna process, som vi har sett hos de analyserade patienterna" - fortsätter han - "kallas aktivering, den initiala massiva processen, utmattning (de tappar effektivitet) och åldrande (de misslyckas med att replikera), det är därför patienter blir lymfopeniska, det vill säga antalet T-celler minskas drastiskt ».
Vad händer i infekterat plasma
Förändring av cellpopulationer är inte den enda aspekten som skiljer Covid-patienter med svår sjukdom: "Inom plasma hittar vi ett stort antal cytokiner med proinflammatorisk verkan som frigörs galet utan samordning»- säger han -« immunsvaret, klumpigt och kaotiskt blir särskilt farligt för vår organism ».
Balansprovet
Allt har en vikt. Vi får bittert veta efter att ha ätit 4 skivor av vår favoritkaka. Skalan mäter exakt hur många gram lustig frosseri som kostar oss, lika "balansen" av flödescytometrar väger mängden celler mer eller mindre som kroppen producerar i närvaro av virusetidentifiera med säkerhet vilken familj de tillhör. I en självrespektande kost måste alla näringsämnen balanseras och varje förändring kan orsaka synliga effekter på kroppen, som blir fett eller slankar beroende på intag av olika element och med olika egenskaper.
Vilka förändringar i "dieten" för immunsystemet under Covid-19?
De genomförda analyserna visar a minskning av CD4 + och CD8 + celler men signifikanta skillnader och viktiga immunförändringar också mellan naiva celler (de som passerar genom sekundära lymfoida organ - mjälte och lymfkörtlar - väntar på att svara på ett antigen), effektorceller (dvs. celler som har förvärvat förmågan att producera molekyler för att eliminera antigenet , inklusive CD4 + och CD8 + T-lymfocyter), minne (tysta som återaktiveras, tack vare cytokinernas verkan, endast när de känner igen ett antigen som redan påträffats) och regulatoriska T-lymfocyter.
Immunreaktion och regulatoriska T-celler
Regulatoriska T-celler (Tregs) är särskilt ansvariga för ett stort antal immunreaktioner. Jag är kunna undertrycka autoimmuna fenomen, mildra allergiska reaktioner eller blockera avstötningen av en transplantation, men de har också förmågan att ihämmar ett skyddande immunsvar mot patogener eller tumörer. Om vi öppnade dörren till en främling, kunde vi på nolltid hitta huset invaderat av tjuvar och vände upp och ner. Denna funktion kan tydligt gynna utvecklingen av en sjukdom eller infektion: 'Flera typer av Treg-celler har ökat i perifert blod hos Covid-19-patienter och den deras plasma innehåller stora mängder IL-10, ett antiinflammatoriskt cytokin producerat av dessa celler " - säger han - "vilket gynnar virusets expansion".
Vad analyserna av Covid-19-patienter säger oss
Enligt data som erhållits från analysen av patienter med svår sjukdom, i CD8 + -populationen uttrycker många celler CD57-proteinet (CD står för differentieringskluster), betraktat som markören för replikativ åldrande. Vad betyder det? Samma cellpopulation uttrycker olika proteiner på det yttre membranet. Dessa proteiner kan bära molekyler in och ut ur cellen för att hålla den vid liv, de kan identifiera cellen som en del av samma individ, de är receptorer som känner igen och binder molekyler som produceras av andra celler: "I det här fallet är CD57 associerad med mänskligt åldrande och kroniska infektioner "- säger han -" dess närvaro detekterar immunsystemets funktionella brist, till exempel hos patienter med autoimmuna sjukdomar, infektionssjukdomar, tumörer och indikerar en hög känslighet för celldöd ".
Molekylerna som kan orsaka inflammation
CD8 + aktiveras men kan inte genomgå cellproliferation, trots den bevarade förmågan att utsöndra cytokiner. Låt oss föreställa oss att en rik entreprenör, som är medveten om att hans dagar är räknade, överlåter företaget till arvingarna som inte kan tjäna pengar utan bara är bra på att slösa bort tillgångarna: "Aktivering av celler med denna typ av utmattning innebär inte bara bristen på klonal expansion. (replikering), det vill säga en cell dör utan att kunna reproducera effektiva ersättare "- säger han -" men också produktionen av molekyler som kan orsaka inflammation ".
Vad händer hos äldre och de som är överviktiga
Hos äldre patienter (även i överviktiga ämnen) finns det också en process av kronisk inflammation inte associerad med infektioner som går under namnet inflammatorisk (term som myntades för 25 år sedan av Cossarizza själv) och accentueras av att patienternas ålder utvecklats: "Åldrande är ofta förknippat med en ökning av det inflammatoriska svaret som kan bli skadligt" - säger han - "ämnen som lyckas bättre kontrollera detta fenomen och producera mer antiinflammatoriska molekyler har verkligen en större chans att undvik cytokinstormen och övervinna koronaviruset. Många hundraåringar har redan visat detta för oss ».
När viruset vinner striden
Patienter visar också ett högt uttryck för PD1 (programmerad död), ett protein på ytan av celler som reglerar immunsystemets svar för att inducera och upprätthålla perifer tolerans (förmågan att inte reagera på antigener som produceras av vår kropp) och behandlar programmerad celldöd eller apoptos. När en cell skadas bortom dess förmåga att reparera eller infekteras med ett virus elimineras den. Infekterade celler kan undkomma detta öde tack vare produktionen av ett annat protein, PD-L1. Vi har en dödsdömd brottsling men befrias av hans medbrottsling som undgår vakternas kontroll. De länk mellan PD-L1 och PD-1 på naturliga mördare-T-lymfocyter (viktigt vid erkännande och förstörelse av cancer eller infekterade celler) är särskilt skadligt: "Det förhindrar både aktivering av dessa lymfocyter, därför förstörelse av den sjuka cellen" - säger han - "och spridning, därför multiplicering av immunceller tillägnad förstörelsen av patogenen. Viruset är mitt i sitt uppror ».
Varför trombos
Bland de viktiga molekylerna som deltar i inflammationen i vår kropp under Sars-CoV-2-infektion, är'IL-8 (interleukin 8): "Han kunde ha av särskild betydelse, att kunna rekrytera neutrofiler från blod till infekterade eller skadade vävnader " - säger han - "dess produktion kan induceras av ett brett spektrum av stimuli såsom TNF-α (tumörnekrosfaktor), bakterier, virus och kan syntetiseras av olika typer av celler, inklusive monocyter, makrofager, endotelceller och epitelceller" .
Endotelet är det inre slemhinnan i blodkärlen, hjärt- och lymfkärlen. Den utför många funktioner, inklusive reglering av koagulation och blodplättaggregering. När ett andningsvirus som SARS-CoV - 2 kommer in i alveolen, är de alveolära epitelcellerna de första det möter och smittar. IL-8 producerad av inflammerade vävnader lockar och aktiverar neutrofiler och makrofager och transporteras slutligen till endotelcellerna: "Det skadar dem, inducerar trombocytaktivering och intravaskulär trombos" - pekar ut - "Faktum är att många patienter med redan existerande skador på blodkärlen, orsakade till exempel av diabetes och högt blodtryck, riskerar att utveckla sjukdomen i en akut form."
Larm stöder immunförsvaret
Mördarproteinerna inkluderar också galektiner -3 och -9, som spelar rollen som alarminer och förstärker inflammatoriska svar under sepsis eller infektion: "Detta betyder att tillståndet med hyperinflammation, observerat hos patienter med Covid-19 " - Bekräftelse - Drivs av en mängd molekyler, inklusive de som tillhör galektinfamiljen, som agerar mot varandra och som förmodligen kan bli läkemedelsmål ". Larm är varningsskyltar det där de kommer från "lidande" celler eller passivt från döda celler och kan förbättra immunsystemets respons. Låt oss föreställa oss att vi är skadade och har möjlighet att ringa efter hjälp. Vi ropar för att först uppmärksamma grannarna, som kan höra vår röst, grannarna rusar för att medicinera oss och ringa efter hjälp, som i sin tur ringer till alla polisstyrkor. För bara ett sår. När alarmine eller DAMP (Damage Associated Molecular Patterns) receptorer aktiveras för igenkänning av patogener på medfödda immunitetsceller, såsom epitelceller (som är den första barriären mellan organism och miljö / virus): "Länken mellan receptorer och larm aktiverar massivt det antimikrobiella och det pro -inflammatoriska funktioner i cellen, t.ex. tumörnekrosfaktor (TNF), interleukin 6, 8 och typ I-interferon (IFN) "- förklarar han -" de proinflammatoriska cytokinerna i sin tur aktiverar och lockar celler i det medfödda och adaptiva immunsystemet. Du förlorar måttet på ett effektivt immunsvar ».
Lösningen på "Covid Cube"
Hur många gånger har vi spelat det berömda vridna pusslet? "Covid-kuben" är mycket mer komplex: om vi tar hänsyn till varje enskilt kvadrat som utgör kubens yta, varje cell som deltar i försvaret av vår kropp, och om vi tar hänsyn till färgen på kubens ansikten, familj som de tillhör och baserat på vilka vi skiljer dem, förstår vi varför lösningen på pusslet fortfarande är långsam. Det är om koordinera celler och molekyler så att varje yta på kuben bidrar till läkningsprocessen.
"Vi hoppas att inte vara för långt från lösningen" - avslutar han - "det har blivit en utmaning som vi inte vill förlora". Rubiks kub kan roteras enligt 43.252.003.274.489.856.000 olika kombinationer, men bara en är den rätta. Rubik ville övertyga människor att det inte finns några olösliga problem men man måste ha modet att utforska det okända.
Vetenskap och forskning bevisar det. I dag mer än någonsin.
